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情绪调节空间学习研究获进展,牟阳灵教授团队

时间:2019-11-21 12:17来源:国际学校
8月30日,基础医学院生理学系牟阳灵教授团队在国际著名综合性期刊《美国科学院院报》在线发表有关大脑奖赏系统如何调控海马区记忆的研究新进展,论文标题为《海马齿状回的多巴

  8月30日,基础医学院生理学系牟阳灵教授团队在国际著名综合性期刊《美国科学院院报》在线发表有关大脑奖赏系统如何调控海马区记忆的研究新进展,论文标题为《海马齿状回的多巴胺能输入引导记忆编码》。

气味偏好的形成具有重要的生理和社会意义,但其神经环路机制尚不清楚。我国科研人员近日研究发现,中脑腹侧被盖区的多巴胺投射到嗅结节的神经环路为气味偏好的形成所必需,这一发现有望为成瘾、偏食和肥胖等的预防和治疗提供神经环路层面的实验依据。

中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(以下简称脑卓越中心)的中科院深圳先进技术研究院、中科院武汉物理与数学研究所与华中科技大学同济医学院合作,经过几年的联合攻关,发现了一条情绪影响空间学习记忆的神经通路,凭借高时空精准的光遗传技术的独特优势,证实该通路可以由正性或负性情绪相应地双向调节动物空间学习能力。日前,该成果发表在国际学术期刊《自然-通讯》上(Nature Communications.2016, DOI: 10.1038/ncomms11935)。

精神分裂症是一种以幻觉、幻想、情感失调和认知功能障碍为主要特征的精神疾病,具有较高的遗传性,影响全球约1%的人口。目前主要认为精神分裂症是由遗传因素和环境因素共同作用,导致大脑发育异常引发的。CRMP2是一种多功能蛋白,参与细胞骨架的动态调控和囊泡运输调控。人类遗传学和蛋白质组学的研究提示CRMP2与精神分裂症相关,但是体内功能和可能导致精神分裂症具体的机制仍然不清楚。 中国科学院遗传与发育生物学研究所许执恒研究组与约翰·霍普金斯大学医学院明国丽研究组合作,通过建立Crmp2大脑特异性敲除小鼠模型并进行了系统研究,发现在整体形态学上,cKO小鼠侧脑室明显扩大,但是大脑皮层的分层基本正常;行为学分析上,cKO小鼠表现为自发活动水平增加、抑郁样行为增加、社交缺乏、前脉冲抑制和空间工作记忆及海马依赖的空间学习和记忆损伤,模拟了精神分裂症病人的症状;生化分析表明,海马突触后膜致密区NMDA受体亚基GluN1和GluN2B显著减少;精细的形态学分析表明,cKO小鼠海马CA1区的锥体神经元树突的复杂度减少、树突棘的密度和体积减小,并伴有突触后膜致密区的厚度显著变薄;电生理特性分析表明,cKO小鼠海马CA1区TBS诱导的LTP损伤;有趣的是,研究人员发现cKO小鼠海马齿状回区成年神经的发生明显异常。因此,他们的研究确定了CRMP2基因与精神分裂症的相关性,证实成年突触和神经环路形成异常,可能是导致cKO小鼠表现出精神分裂症样行为的基本原因。该研究为今后精神分裂症的病理机制研究和临床药物筛选提供了有价值的动物模型。 该研究结果发表在6月1日出版的Nature Communications (doi: 10.1038/ncomms11773, PMID:27249678)上,许执恒实验室博士生张鸿声、副研究员王雅清和约翰·霍普金斯医学院Eunchai Kang 为论文的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和科技部“973”项目的支持。

  牟阳灵教授为论文通讯作者,基础医学院博士生杜会芸为论文第一作者,硕士研究生葛敏燕、宋慧娜为共同作者。我校为文章第一作者单位及通讯作者单位。课题合作方为美国索尔克研究所Fred H. Gage教授领导的团队。

中国科学院武汉物理与数学研究所徐富强研究团队的这一最新研究成果,近日在线发表于生命科学领域综合权威期刊《生命科学在线》。

各种来源的压力与应激是物种在其进化过程中所必须面对的,也是人类在日常工作生活中不可回避的。人们都希望远离压力,远离各种不愿意接受的现实,但是想要生存或者有所进步,就必须勇敢面对一些“逆境”,而用来衡量一个人面对逆境时处理问题能力高低的特质,人们也称为逆境商(Adversity Quotient)。积极的心态和情绪能激发个体的创造力、适应能力和自信心等,从而使个体即使在逆境中也保持了前行的动力;相反,悲观心态和情绪使人们对未来目标产生负面预测,降低自我的行动力,容易沮丧甚至放弃,严重时还会出现“抑郁”样的情绪。然而,人们对这些现象相关的神经环路和作用机制,尤其是针对精细到神经环路或细胞水平的证据尚不清楚。

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徐富强说,专家整合一系列包括电生理、行为学、光遗传学、化学遗传学、环路示踪等技术,证明了从中脑腹侧被盖区的多巴胺投射到嗅结节这根筋儿对气味偏好形成的充分必要性,结果也为诸如闻到小时候的饭菜香味就有特殊愉悦的现象提供了环路基础。

来自华中科技大学同济医学院的王建枝团队在这项研究中率先建立了压力状态下仍抱有希望情绪的动物模型(learned hopefulness,LHF)。研究人员采用足底电击的方式给予小鼠恶性刺激,同时把一个绝缘平台安置在电击场景内。通过反复引导和训练,小鼠能主动寻找并攀爬至平台之上,以成功躲避足底电击;相反地,如若移除了平台,重复的不可逃避的足底电击会显著导致小鼠绝望的情绪反应,以此建立绝望情绪动物模型(learned helplessness,LHL);而对照组动物放入同样场景,但不给任何电刺激。接下来,实验人员使用了两种行为学范式——莫里斯水迷宫和巴恩斯迷宫来检测以上三组动物在空间学习能力上的差异。该团队意外发现:相较于对照组,“希望”小鼠能更快地找到逃生场所,这个过程足足缩短了约三分之二,而“绝望”小鼠则相反,成功找到避难所的时间几乎加倍。这些数据显示:“希望”情绪可以有效促进,而“绝望”情绪明显损伤小鼠的空间学习及记忆能力。

  具有奖赏效应的刺激使中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元簇放电增多,导致突触末梢多巴胺释放瞬时大量增加,多巴胺系统因此被认为是大脑的“奖赏中心”。多巴胺升高直接影响情绪,可以调节多种形式的学习与记忆,如刺激-反应联结学习,增强式学习,工作记忆等等。然而,迄今为止,人们对于多巴胺在依赖海马结构的情景记忆中的作用还知之甚少。牟阳灵教授团队结合光遗传学技术、在体和离体电生理技术及行为学测试对多巴胺在海马相关记忆中的调控作用及其机制进行了研究。她们利用光遗传学工具精确控制中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元的电活动,模拟生理条件下奖赏引起的多巴胺释放,发现多巴胺信号能够造成皮层刺激诱发的海马齿状回兴奋性突触后电位长时程减弱,同时改变了齿状回神经元集群的节律震荡活动。而随后的行为学实验表明,当奖励本身发生在学习过程之前,依赖于海马区的记忆能力被削弱,这一行为学表现及其时程与多巴胺对齿状回神经元的调节十分吻合。该研究结果表明,海马齿状回中的多巴胺信号能够阻止对发生在奖励之后的事件形成记忆,从而减少后续信号的干扰,帮助提高海马选择性编码记忆信息的效率。该工作为研究多巴胺调节海马相关的记忆机制提供了一个全新的思路。

嗅结节位于脑腹侧纹状体,它直接接受来自嗅球及其它嗅觉皮层的信息输入,也接受来自于腹侧被盖区多巴胺能神经元的输入,而后者对调节奖赏及动机具有重要作用。

深圳先进院王立平团队和武汉物数所徐富强团队针对动物大脑内部的神经环路工作机制展开研究。团队利用各自技术优势,交叉互补,在结构和功能上解析出这条神经环路。首先,他们运用独特的嗜神经病毒环路示踪技术证实了结构上存在着从大脑中负责情绪的杏仁核亚核团到负责记忆的海马区亚核团的单突触联系;具体地,逆向示踪研究显示更多的纤维联系主要是从基底外侧杏仁核后部的锥体神经元发出投射到腹侧海马CA1区。接着,与王建枝团队一起,充分利用王立平团队开放的光遗传技术研发平台,结合光遗传技术和多通道同步光刺激与电记录技术,向BLP的兴奋性神经元内注入一个光依赖的发动机——光敏感通道蛋白(Channelrhodopsin2, ChR2),当用蓝光照射这些细胞时,它们被兴奋,将神经电冲动向下传递并在突触连接处释放出兴奋性的神经递质——谷氨酸,后者与下游vCA1神经元上的相关受体结合而兴奋细胞,表现为电极记录到的神经元放电率上升。结合行为学分析,该研究团队进一步证实了BLP-vCA1谷氨酸能使兴奋性神经环路双向改变,并且与“希望/绝望情绪”反向调控空间认知功能存在因果关系:利用光遗传技术选择性抑制“希望”小鼠BLP-vCA1通路,“希望”情绪的正性促进作用被“掐灭”。而对应地,激活该通路让动物“重拾信心”,修复了“绝望”小鼠空间学习能力缺陷。即BLP-vCA1兴奋性神经环路介导了“希望”和“绝望”对空间认知功能的双向调控作用。不进行训练的正常组小鼠,仅仅是光遗传刺激反复激活这条通路就能提高其空间学习能力。

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嗅结节与嗅觉系统及奖赏系统的特殊联系使其具有可能涉及气味偏好的结构基础。此研究首先利用狂犬病毒逆行追踪技术,观察到内侧嗅结节可直接接受嗅球等嗅觉系统神经元和腹侧被盖区多巴胺能神经元等奖赏系统的输入。

研究团队还发现接受“希望”训练的小鼠的腹侧海马神经元变得更加复杂。如果将神经元比作一棵大树,神经突就是大树的树枝,而树突棘则是树枝上的叶片,“希望”小鼠vCA1神经元的神经突分枝数量、树突棘的生成和成熟度显著高于对照组,这些大树远比其他两组茂盛,而“绝望大树”反而有些枯萎,叶片凋零。同时,分子生物学检测结果发现“希望”小鼠vCA1神经元突触后膜上AMPA受体数目明显增多,而后者作为一种离子型谷氨酸受体,介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递,其在突触后膜的动态表达与长时程增强、长时程抑制的诱发和维持有关,参与调节学习记忆活动。一般认为长时程增强伴随AMPA受体上膜数量增加。而在绝望组动物中,这些指标是下降的。也就是说,“希望”和“绝望”训练过程中产生的正性或负性情绪确实改变了腹侧海马的神经网络的复杂性,大脑的网络连接是复杂又动态变化的,前者的改变可能影响整个海马甚至其他与其关联的与空间定位学习相关的脑区,比如内嗅皮层,因此导致了动物空间学习能力相应的变化。

  此项研究工作得到了国家自然科学基金委员会“情感和记忆的神经环路基础”重大研究计划、我校自主创新研究基金的资助。该研究是牟阳灵教授继2015年10月在《ELife》杂志上发表论文后,在神经认知领域取得的又一重要突破。

专家利用光纤钙记录技术,观察到内侧嗅结节中的神经元对多种气味刺激均有响应,同时脑腹侧被盖区内侧嗅结节多巴胺能神经投射纤维可响应多种自然的奖赏刺激。随后利用光遗传激活这一多巴胺能投射通路可导致奖赏反应并且可建立气味偏好。最后利用光遗传或化学遗传抑制该通路可阻断自然条件下气味偏好的建立。

此特定大脑功能结构和功能图谱的精准解析,不仅为更加细致地研究“逆境商”与其他大脑认知功能的相互作用提供新的研究思路,还将为进一步认识与空间学习能力和海马依赖的短时记忆缺陷有关的大脑退行性疾病提供新的神经环路机制和潜在的干预靶点。

王立平和王建枝为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然基金委和中科院战略先导专项的资助。

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运用光遗传学技术在离体脑片和活体动物两个层次来解析和调控BLP-vCA1神经通路。当激活这条通路时,可以显著增强腹侧海马CA1区神经元放电,并模拟希望学习,引起一系列神经可塑性变化,从而增强动物的空间学习能力。

编辑:国际学校 本文来源:情绪调节空间学习研究获进展,牟阳灵教授团队

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