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科学家发现原发性家族性脑钙化症新隐性致病基

时间:2019-11-22 13:51来源:国际学校
此篇名为Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal gangliacalcification with phosphatehomeostasis的论文中提到,该国际合作研究团队应用传统的定位克隆技术,在7个IBGC疾病家系中发现SLC20A2基因上

  此篇名为Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis的论文中提到,该国际合作研究团队应用传统的定位克隆技术,在7个IBGC疾病家系中发现SLC20A2基因上存在7个突变,其中5种错义突变、1种缺失突变和1种移码突变,通过家系内共分离分析、大样本正常对照验证、单倍型分析等,结合SLC20A2基因功能研究,最终成功发现并克隆了IBGC疾病的第一个致病基因SLC20A2。

文章的通讯作者是华中科技大学刘静宇教授和中国医学科学院张学教授,其中刘静宇教授早年毕业于华中师范大学,现任华中科大人类基因组研究中心办公室主任,主要研究方向包括人类重大遗传病的致病基因定位、克隆与功能分析,人类染色体畸变及遗传学效应与疾病发生机理分析等。

  回想起来,刘静宇认为那些就像黎明前必经的黑暗,过去了就好了。她说:“一定要进行到底,我仔细核对所有实验数据都是对的,所以我相信会有一个好结果”。

图注:A. MYORG基因突变隐性遗传的家系一;B. 在2月龄小鼠大脑皮层中,Myorg基因与胶质细胞的标记分子S100b共标;C. 在9月龄Myorg基因纯合敲除的小鼠大脑内,钙沉积物染色阳性。

  2010年,刘静宇与张学领衔的团队合作,在中国的3个IBGC家系患者中发现了与无机磷跨膜转运相关的SLC20A2基因3个突变。这些突变分别在各自家系中与IBGC患者共分离,在正常汉族人群中不存在上述突变。

在这篇文章中,研究人员采用了传统的定位克隆技术,在7个IBGC疾病家系中发现SLC20A2基因上存在7个突变,其中5种错义突变、1种缺失突变和1种移码突变,通过家系内共分离分析、大样本正常对照验证、单倍型分析等,结合SLC20A2基因功能研究,最终成功发现并克隆了IBGC疾病的第一个致病基因SLC20A2。

  读大学时,刘静宇就爱挑战自我,面对一些流程复杂的实验和晦涩难懂的课题,同学们都避之不及,她却乐意一一尝试。考硕士时,在生物学下的几个专业方向中,刘静宇凭着自己的兴趣报考了遗传学。“同学们都说遗传学太难,劝我换其他的,可我就想挑战一把。”刘静宇这一挑战,就让自己在遗传学领域一直走到了现在,至今已是第27个年头。

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  “这些数据都只来源于中国患者,为了证实SLC20A2基因突变对不同种族背景的人均有致病作用,我们还需要世界范围内更多的样本分析。”刘静宇说。于是,团队又与巴西和西班牙的科学家合作,在他们所提供的IBGC家系患者中又发现了该基因的4个突变,这些突变在相应的正常对照样本中也没有被发现。

这些成果表明尽管此次发现的SLC20A2是首个这一疾病的致病基因,但依旧为该病的治疗提供了理论基础。而且这一研究也有利于这一疾病磷酸盐动态平衡等方面的研究。

  2012年4月,孩子顺利出生,身体健康。王明的岳母特地来到刘静宇的办公室表示感谢:“刘教授,您给了我们一个幸福完整的大家庭。”5月底,王明又寄来感谢信,信中写到“您是我们全家人的恩人,真心谢谢您”,随信还附上了孩子的照片。

我国拥有丰富的遗传病临床资源,临床与基础研究的密切合作有助于高效地取得原创性成果。正是基于这一共同理念,陈万金、王柠和吴志英(现任职浙江大学附属第二医院)早在2011年就与熊志奇团队合作鉴定了发作性运动诱发性运动障碍的首个致病基因PRRT2。随后数年,从分子、细胞、环路和行为层面,采用小鼠和食蟹猴模型进行了系统性的研究,初步架构了PKD发生的分子和环路机制,为开发治疗PKD的新方法提供了重要参考。

  据该论文的通讯作者刘静宇介绍,IBGC患者在CT上表现为大脑双侧对称性基底节钙化,血清中生化指标如血磷、血钙、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶、维生素D、成纤维生长因子23等均正常。其CT的发现率为1-2%,常染色体显性遗传IBGC患者发生年龄为30至50岁,而常染色体隐性遗传IBGC患者发生最小年龄为6个月至1岁。1999年,美国科学家开始致力于IBGC疾病的致病基因研究,定位了第一个致病位点;2009年,意大利科学家定位了第二个致病位点,但其致病基因尚未克隆,致病机制并不清楚。

核心提示:来自华中科技大学人类基因组研究中心,中国医学科学院,瑞士苏黎世大学等处的研究人员发表了题为Mutations in SLC20A2 link fam来自华中科技大学人类基因组研究中心,中国医学科学院,瑞士苏黎世大学等处的研究人员发表了题为“Mutations in SLC20A2 link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis”的文章,指出了一种遗传性疾病的关键基因突变,并成功克隆了这一疾病的第一个致病基因,从分子机制上阐明了这一疾病的致病机理,具有重要意义。相关成果公布在Nature Genetics杂志上。

  IBGC是一种先天性神经系统锥体外系疾病,于1850年被首次报道,它常引起头疼、癫痫发作、精神障碍、帕金森、脑梗和痴呆等症状。1999年,美国科学家开始致力于该疾病的致病基因研究,定位了第一个致病位点,但致病基因尚未克隆,致病机制并不清楚。

此前发现的PFBC四个基因皆为显性遗传,而该工作所发现的MYORG基因在PFBC中呈隐性遗传,在所有的PFBC家系中,MYORG突变比例达11%,为本病第二常见致病基因。有趣的是,MYORG突变在隐性家系中所占比例高达50%。在机制层面,之前研究认为脑钙化主要由周细胞及血脑屏障破坏所致,而该研究首次表明胶质细胞也是脑钙化发生的关键因素。

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为了进一步证实SLC20A2基因突变对不同种族背景的人均有致病作用,研究人员又进行了进一步的分析,他们与巴西和西班牙的科学家合作,在IBGC家系患者中又发现了该基因的4个突变,这些突变在相应的正常对照样本中也没有被发现。除此之外,研究人员还与瑞士的研究人员合作,进一步从功能上验证SLC20A2突变引起IBGC疾病。

  科研路上制胜的不二法宝是什么?生命学院刘静宇教授认为:“作为一名普通的科研人员,做好自己该做的事。”从事遗传病致病基因研究的她,爱挑战、肯执著、愿专注,更敢于坚持,她相信,坚持自有一种力量。

近日,由福建医科大学附属第一医院神经内科教授陈万金、王柠团队与中国科学院神经科学研究所、脑科学与智能技术卓越创新中心、神经科学国家重点实验室研究员熊志奇团队合作,发现并鉴定了MYORG是原发性家族性脑钙化症(Primary Familial Brain Calcification,PFBC)的新致病基因。6月14日,神经科学杂志NeuronBiallelic mutations in MYORG cause autosomal recessive primary familial brain calcification 为题在线发表了这一成果。

  刘静宇告诉记者:“这7个突变使我们首次在遗传上证明了SLC20A2基因突变是导致IBGC疾病的原因,这也是第一个IBGC疾病的致病基因。”为了进一步确认自己的研究结果,他们又与瑞士一位生理学专家合作,进一步从功能上验证SLC20A2突变引起IBGC疾病。

特发性基底节钙化疾病(idiopathic basal ganglia calcification,IBGC)又称Fahr病,由Fahr首先报道。这是一种先天性神经系统锥体外系疾病,常伴随偏头疼、癫痫发作、精神障碍、帕金森、脑梗和痴呆等锥体外系临床症。国内国内蒋雨平等首先予以报道,近年来相关报道较多,但是具体的分子机理依然不清楚。

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该研究由福建医科大学附属第一医院神经内科博士姚香平、中科院神经所副研究员程学文和福建医科大学博士研究生王冲、赵淼为共同第一作者,在陈万金、熊志奇和王柠的指导下共同完成。福建医科大学附属第一医院的多位医生、医学生在样本采集、测序分析等实验上提供了帮助。福建医大附属漳州医院博士陈雪娇,山东大学附属齐鲁医院博士赵玉瑛提供了部分珍贵的临床样本。美国北岸大学健康学院教授徐剑锋、神经所研究员杨辉、上海科技大学教授范高峰提供了指导,神经所光学成像平台、小鼠动物房和非人灵长类研究平台在小鼠制作、饲养和成像方面提供了大力帮助。该研究得到了国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、科技部发展项目、国家临床重点专科建设项目的大力资助。

  刘静宇表示:“IBGC疾病致病基因SLC20A2的成功克隆,表明该病至少是由于无机磷跨膜转运出了问题,这为治疗该病提供了理论基础,同时对提高该疾病的临床诊治水平及药物研发有着十分重要的意义。随着研究的继续深入,必将为IBGC患者带来更多福音。”

  定位了致病位点后,刘静宇却没有丝毫放松:“只有进一步找到致病基因及其突变,才能弄清致病机制。”她随即与中国医学科学院基础医学研究所张学教授领衔的团队开展合作,对国内外不同种族背景的IBGC家系患者进行研究分析。

面对这一问题,陈万金团队与山东大学齐鲁医院、福建医科大学附属漳州市医院等多家医疗单位合作,近年来收集了数十个PFBC家系,通过全外显子测序、Sanger测序等方法,发现了6个隐性PFBC家系与MYORG 基因突变共分离。MYORG 基因,又名KIAA1161NET37,位于染色体9p133上,编码含有714个氨基酸的蛋白,是糖基水解酶31家族的成员,其功能与相关信号通路研究鲜有报道。

特发性基底节钙化是一种先天性神经系统锥体外系疾病,1850年被首次报道,现俗称Fahr病。随着CT的广泛应用,IBGC疾病的临床报道越来越多,基底节钙化常伴随偏头疼、癫痫发作、精神障碍、帕金森、脑梗和痴呆等锥体外系临床症状,使患者苦不堪言。IBGC疾病的致病基因到底是什么?谁是罪魁祸首?160多年以来,这一直是困扰着国内外科学家和临床医生的难题。

  “遗传病的危害大,对于有遗传病史的家庭和整个社会,都是极大的负担。”刘静宇专注于遗传病致病基因的研究,不只是单纯做实验、发论文,她还帮助了许多有遗传病史的家庭。

通过与熊志奇团队合作,发现Myorg基因特异地表达在S100b阳性的星形胶质细胞中。随后,在新构建的Myorg-GFP模型小鼠上也证实了这一点。在8-9月龄的Myorg基因敲除的小鼠脑内,观察到双侧对称性脑钙化结节的发生。通过扫描电镜结合X射线能谱仪分析,发现钙结节的主要成分为钙、磷、氧等,与临床病人脑钙化的元素组分高度相似,证明MYORG常染色体隐性功能缺失型突变是重要的PFBC致病基因。

  北京时间2月13日,国际著名学术期刊《自然•遗传学》在线发表了我校生命学院人类基因组研究中心刘静宇教授和中国医学科学院基础医学研究所张学教授领衔的国际合作研究团队的研究成果。他们在颅内钙化疾病研究中取得新突破,成功揭秘特发性基底节钙化疾病的罪魁祸首。

  2010年,刘静宇终于与同事王擎教授、刘木根教授等联手定位了一个新的IBGC疾病遗传位点,研究成果发表在了《美国医学遗传学杂志》上。

脑钙化病是一种影响广泛的神经障碍性疾病,在老年人中发生率高达20%,由于其发病机制不清楚,临床上缺乏有效的治疗手段。原发性家族性脑钙化症以双侧基底节、小脑或其他脑区病理性钙化沉积为特征,其临床症状主要包括类帕金森氏症的进行性运动障碍、神经精神症状、构音障碍和认知障碍等。自2012年华中科技大学教授刘静宇发现首个PFBC致病基因SLC20A2以来, 其他实验室后续又发现XPR1、PDGFRB、PDGFB等致病基因。然而仍有50%以上的家族性患者的遗传因素尚未明确,且基于目前的四个基因也难以较好地构建PFBC的分子细胞病理机制。

  “我们花了5年左右的时间来确定IBGC疾病的致病基因。”刘静宇说。2007年,在国家自然科学基金项目的支持下,刘静宇开始了艰苦的研究工作。5年来,她克服重重困难,四处收集样本、寻找合作伙伴……她与同事王擎教授、刘木根教授等联手定位了一个新的IBGC疾病遗传位点,该研究结果2010年发表在《美国医学遗传学杂志》上。

专注:我会一直做下去

  定位致病位点,找出可疑致病基因连锁区段,对候选基因测序逐个排查,寻找基因突变并大量验证……探索致病机制的过程复杂浩繁,绝非一日之功,刘静宇执著地开始了一场持久战。

  2007年,在做一个遗传性癫痫致病基因的科研项目时,刘静宇采集到一个家系,她发现该家系中患者除了有癫痫症状还有偏头痛和精神障碍,这些患者虽然临床表现不同,但CT水平上均有颅内钙化发生。刘静宇赶紧查阅相关文献,一路追根溯源,原来该家系患者患的是“特发性基底节钙化病”,俗称Fahr病。

威澳门尼斯人官网,  “做科研就像摘桃子,长在低处的桃子都被大家摘了,那就得想办法去摘高处的。”刘静宇是个爱挑战的人,每每遇到难题,她从不退缩:“攻坚克难就像啃硬骨头,一步一步地来,总有一天能啃下去。”

  智力障碍、侏儒症、脆骨病、无汗无痛症,多个有遗传病史的家庭找到过刘静宇,她都耐心帮他们做检查,查找分析致病基因,并且不收取任何费用。“我只是尽己所能帮助他们,探寻遗传病的致病基因,这本就是我一直在做的。一定程度上,他们还为我提供了家系样本。”刘静宇如是说。

  由于担心被实验条件优越的同行抢先,刘静宇并未申报相关基金项目,也正因如此,经费成了她攻关的首要难题。“那几年实验条件真的很艰苦,但刘老师总能想办法应对。”博士生王程从2009年读硕士时就开始跟着刘静宇做这个课题,她感受最深的就是刘静宇在困难面前的坚持与执著。

  最终,他们发现了SLC20A2基因的7个突变,首次在遗传上证明了SLC20A2基因突变是导致IBGC疾病的原因。2012年2月,国际著名学术期刊《自然·遗传学》发表了该成果。克服重重困难,执著地走了5年,刘静宇迎来了自己的收获。

挑战:高枝上摘桃子

  ■记者 刘坚

  没有专门的实验室,就带着学生在走廊里做实验;试剂盒等实验耗材不够用,就找其他实验室借;买不起大型的仪器设备,就等其他团队的设备闲置时去使用;经费不足,就找一些相熟的生物试剂公司借钱……

  2011年年底,广西桂林的一位男青年王明找到了刘静宇。王明的第一个孩子出生10天就夭亡,医生诊断是遗传病,夫妻两为此悲痛不已。如今妻子再度怀孕,他不想经历又一次的伤痛,所以希望刘静宇能帮忙检查第二个孩子是否正常。

  体会到王明想为人父的急切愿望,刘静宇一口答应。详细分析夫妻两人的血样及夭亡孩子的干血点后,刘静宇找出了导致孩子夭亡的致病原因——夫妻两人遗传物质中均携带同一个致病基因的杂合突变。检测腹中胎儿是否遗传时,为了确保结果准确,刘静宇将羊水培养、外周血血浆血清检测等流程反复做了4次。当时已临近春节,刘静宇丝毫顾不上休息:“万一是个异常胎儿,那就得引产,结果出得越早越好。”忙活了半个月,刘静宇得出了结果,“基因是正常的,胎儿没有遗传病”,那一刻,她无比欣慰。

  “这个病比较常见,但整个学界都未能将其攻破,我是不是能有所突破?”困扰着国内外科学家百余年的难题摆在面前,刘静宇选择接受挑战,她想揪出致病的罪魁祸首。

执著:再难也要出成果

  寻找家系、采取血样、实验分析,科研路上,刘静宇的专注从未停止。在她办公桌的抽屉里有5本采样本,详细记录了各家系的电话、住址、遗传病症、采样日期等信息,字里行间,密密麻麻,200余个家系遍及10多个省份,上百个乡镇山区。她说:“这都是我的宝贝,是我做科研最原始的资料,我会一直做下去。”

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